根据《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第16号）的要求并结合凝血分析仪的特点，为规范该类产品的技术审评工作和指导该类产品的注册申报工作，特制定本规范。

　　一、适用范围

　　本规范适用于对样品进行凝血功能定量或定性检测的全自动或半自动凝血分析仪（以下简称凝血分析仪）。该产品的管理类别为II类，产品类代号为6840-1。

　　凝血分析仪依据测试方法分为生物学法（如凝固法）、生物化学法（如发色底物法）和免疫学法（如免疫比浊法）。凝血分析仪按照不同的自动化程度分为半自动凝血分析仪和全自动凝血分析仪，半自动凝血分析仪根据可同时检测样品的数量分为单通道和多通道。

　　二、技术审查要点

　　（一）产品名称的要求

　　凝血分析仪的产品名称表达方式应为：

　　（二）产品的结构组成

　　凝血分析仪一般应包括机械部分（如有）、测量部分、温控装置部分、控制部分。

　　（三）产品工作原理

　　1.凝固法：模拟生理血液凝固条件，加入某种试剂，启动血液凝集反应，使样本中的纤维蛋白原转化为交联纤维蛋白，使样本发生凝固。通过连续监测此过程中反应体系所发生的光学（例如吸光度）、物理学（例如黏度）或电学（例如电流）特性变化确定反应终点，并作为纤维蛋白原的转化时间，利用这种原理测定血液样本凝固特性或纤溶特性的方法。

　　2.发色底物法：以人工合成具有某种裂解位点的化合物（如苯丙氨酸-缬氨酸-精氨酰胺，Phe-Val-Arg）与产色物质结合（如对硝基苯胺（PNA）连接形成酶的特异性底物，由于待测样本中存在或反应过程中产生了有活性的酶，底物被水解并释放产色物质，使反应体系发生颜色变化，通过比色的方法检测其颜色变化程度，并与酶活性或待测物含量成一定的比例关系。

　　3.免疫比浊法：利用抗原与抗体之间特异性结合的特点，使待测物与标记有其特异性抗体的微粒结合，使得反应体系的浊度发生变化，通过检测其光强度的变化定量待测物的方法。

　　注：企业应明确仪器所使用的方法学。

　　（四）产品适用的相关标准

　　凝血分析仪根据产品自身特点适用以下相关标准：

　　1.GB/T191-2008包装储运图示标志

　　2.GB4793.1-2007测量、控制和试验室用电气设备的安全要求第1部分：通用要求

　　3.GB/T14710-2009医用电气设备环境要求及试验方法

　　4.YY/T0316-2008医疗器械 风险管理对医疗器械的应用

　　5.YY0466-2003医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号

　　6.YY/T0658-2008半自动凝血分析仪

　　7.YY/T0659-2008全自动凝血分析仪

　　8.YY/T0648-2008测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第2-101部分：体外诊断（IVD）医用设备的专用要求

　　注：以上标准适用最新版本。

　　（五）产品的预期用途

　　凝血分析仪的预期用途为对凝血与抗凝血、纤溶与抗纤溶功能中的一项或多项指标进行检测。

　　注：企业应明确仪器所使用的方法学及其对应的临床检验项目。

　　（六）产品的主要风险

　　凝血分析仪在进行风险分析时应依据YY/T0316-2008《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》，至少应包括表1内容，企业还应根据产品的自身特点确定其他危害。

　　表1  凝血分析仪风险分析时应考虑的主要危害

　　（七）产品的主要技术指标

　　1.半自动凝血分析仪

　　（1）温度控制

　　（a）温育、测试部分恒温装置部温度控制在37.0℃±1.0℃范围内。

　　（b）试剂预热槽温度控制在37.0℃±1.0℃范围内。

　　（2）检测项目和报告单位

　　检测项目至少应该包括血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、凝血酶时间（TT）测定。PT、APTT、TT的报告单位为秒（s），其中PT的测定结果还应报告国际标准化比值（INR）；FIB的报告单位为g/L或mg/dl；凝血因子活性的报告单位为U/L或百分比（%）。

　　（3）通道差

　　不同通道测试所得结果极差≤10％。

　　（4）测量重复性

　　测量重复性应符合表2的要求。

　　表2不同凝血试验测定项目的测量重复性要求

　　注：异常样本指不小于仪器正常参考范围中位值两倍值。

　　（5）测量准确度

　　FIB的测量的相对偏倚不超过±10.0%。

　　（6）线性

　　测定FIB的线性范围必须达到仪器标称的要求,r≥0.975。

　　（7）连续工作时间

　　连续工作时间不应小于24小时。

　　（8）外观

　　（a）外观应该清洁、无划痕、无毛刺等缺陷。

　　（b）面板上图形、符号和文字应该准确、清晰、均匀。

　　（c）紧固件连接应该牢固可靠，不得有松动现象。

　　（9）环境试验

　　应符合GB/T14710-2009《医用电气设备环境要求及试验方法》的要求。

　　（10）安全

　　应符合GB4793.1-2007 《测量、控制和试验室用电气设备的安全要求  第1部分：通用要求》以及YY/T0648-2008《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第2-101部分：体外诊断（IVD）医用设备的专用要求》的要求。

　　2.全自动凝血分析仪

　　（1）温度控制

　　（a）温育部和温育位恒温装置部的反应体系温度控制在37.0℃±1.0℃范围内。

　　（b）试剂冷却位温度控制在不超过16℃。

　　（2）检测项目和报告单位

　　检测项目至少应该包括血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、凝血酶时间（TT）测定。PT、APTT、TT的报告单位为秒（s），其中PT的测定结果还应报告国际标准化比值（INR）；FIB的报告单位为g/L或mg/dl；凝血因子活性的报告单位为U/L或百分比（%）。

　　（3）携带污染率

　　（a）样品浓度的携带污染率：FIB（g/L）携带污染率应≤10％。

　　（b）FIB或TT对PT或APTT的携带污染率符合厂家标称水平。

　　（4）测试速度

　　测试速度或恒定测试速度应不小于仪器说明书标称的测试速度。

　　（5）测量重复性

　　测量重复性应符合表3的要求。

　　表3不同凝血试验测定项目的测量重复性要求

　　注：异常样本指不小于仪器正常参考范围中位值两倍值。

　　（6）测量准确度

　　FIB的测量的相对偏倚不超过±10.0%。

　　（7）线性

　　测定FIB的线性范围必须达到仪器标称的要求,r≥0.975。

　　（8）连续工作时间

　　连续工作时间不应小于24小时。

　　（9）外观

　　（a）外观应该清洁、无划痕、无毛刺等缺陷。

　　（b）面板上图形、符号和文字应该准确、清晰、均匀。

　　（c）紧固件连接应该牢固可靠，不得有松动现象。

　　（d）运动部件应该平稳，不应该有卡住、突跳和显著空回现象，键组回跳应该灵活。

　　（10）环境试验

　　应符合GB/T14710-2009《医用电气设备环境要求及试验方法》的要求。

　　（11）安全

　　应符合GB4793.1-2007 《测量、控制和试验室用电气设备的安全要求  第1部分：通用要求》以及YY/T0648-2008《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第2-101部分：体外诊断（IVD）医用设备的专用要求》的要求。

　　（八）产品的检测要求

　　凝血分析仪出厂检验应包括外观要求、性能要求和安全要求三部分。

　　性能要求至少应包括以下内容：温度控制、测量准确性、测量重复性。

　　安全要求应包括：可触及零部件允许限值、介质强度试验、插头连接设备连接阻抗（如有）。

　　（九）产品的临床要求

　　凝血分析仪应按照《医疗器械临床试验规定》（国家食品药品监督管理局 局令第5号）的规定，使用厂家推荐的仪器，应用病人血样与已批准上市的机器比对。

　　具体评价指标应包括：

　　1.准确度评价试验

　　准确度评估资料室拟上市产品的重要依据,也是产品注册所需要申报资料之一。本规范对采用方法学比对进行准确度评估的实验方法和数据处理方法进行了原则性要求。

　　（1）方法学比对的基本原则:

　　（a）熟悉待评价系统。

　　（b）编写仪器标准操作规程,其中包括校准程序和室内质控程序。

　　（c）比对仪器的选择: 采用已经上市并经临床使用证明符合临床要求的仪器。

　　（d）参与评价的人员应符合专业要求。

　　（2）方法学比对的评估及数据处理方法：

　　（a）实验样品的基本要求

　　应符合实验室接受标本的要求，测定值应基本涵盖参考范围，其中至少有50%的标本测定结果在参考范围之外。

　　（b）实验过程

　　I.每天选择8个临床病人样本,在按1到8的顺序编号，用两种方法同时进行实验，按照1、2、3、4、5、6、7、8、8、7、6、5、4、3、2、1的样本顺序进行测定。

　　II.以上实验至少重复5天,即至少分析40个不同的临床病人样本.每天实验必须进行校准和室内质控.只有在室内质控合格的情况下,当天的实验室数据才有效。

　　（c）数据处理及结果报告

　　I.记录测定结果(Xij和Yij)。

　　II.计算每个样本测定的均值(Xi和Yi)，样本重复测定间差值的绝对值(DXi和DYi)及两种方法测定结果间的差值(Yi-Xi)。

　　III.以Yi(比较方法的均值)对Xi(待评方法的均值)作散点图。

　　IV.以两种方法测定结果间的差值(Yi-Xi)对Xi(待评方法的均值)作偏倚图。

　　V、以两种方法的测定差值(Yij-Xij) 对Xi(待评方法的均值)作偏倚图。

　　VI.检查批内离群点：计算样品重复测定间差值(DXi和DYi)的平均数，实验结果差值超出平均数4倍时，则判断为离群点。

　　VII.检查批间离群点：计算两种方法测定结果间均值差值(Xi和Yi)的平均数，超出该平均数4倍时，则判断该样本为离群点。

　　VIII.相关系数计算：利用所有样本双份测定值进行相关系数计算 ，如果r³0.975（或r2³0.95），则认为X范围适合。X的误差可以由数据范围给以适合补偿，并且简单的线性回归可以用来评价斜率和截距。如果r2<0.95，那麽必须通过分析一些样品以扩大数据范围，然后再检查全部数据系列。如果没有超出范围，采用分步偏差程序代替线性回归，评价平均偏差。

　　IX.回归计算：利用所有样本双份的有效数据，计算两个方法间的线性回归方程：Y=a+Bx。

　　X.偏差估计：在医学决定水平，利用回归方程计算预期偏差，预期偏差Bx=a+（b-1）X，相对偏差=Bx/X。

　　XI.临床可接受准则：

　　预期偏倚和95%可信区间在1/2测量重复性（CV）规定的范围内。

　　2.精密度评价试验

　　精密度评价试验应选择具有医学决定水平的正常和异常浓度的质控品，在送检仪器校准的当天每隔1h测定1次，共测定10次，计算出均值、标准差和CV值为批内精密度；批间精密度每天取出这两种质控物各1份，放置室温混合均匀后，连续测定20天，所有测定均为双管平行测定，计算出均值、标准差和CV值为批间精密度。评价结果应符合相应的国家标准、行业标准。

　　（十）产品说明书、标签、包装标识

　　说明书应当符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》（国家食品药品监督管理局 局令第10号）的要求，至少应包括以下内容：

　　1.产品正常操作的说明；

　　2.正常工作条件的说明；

　　3.应当有警示性的说明；

　　4.明确校准方法；

　　5.常见故障的处理方法；

　　6.产品结构说明；

　　7.产品的日常保养和维护的要求和方法，以及部件定期更换的要求和方法；

　　8.产品耗材、配件的说明。

　　9.关键部件的推荐使用寿命，如光源灯、磁路装置等；

　　10.如产品有编程功能，应明确其使用方法；

　　11.使用产品时应遵循的测量程序；

　　12.安装和使用说明或者图示（包括：产品安装说明及技术图、线路图；产品正确安装所必须的环境条件及鉴别是否正确安装的技术信息；其他特殊安装要求等）；

　　13.使用说发行的年月或修订版本号。

　　（十一）注册单元划分的原则

　　凝血分析仪的注册单元原则上以技术结构、性能指标、预期用途为划分注册单元的依据。

　　（十二）同一注册单元中典型产品的确定原则

　　凝血分析仪同一注册单元内所检测的产品应当是能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性的典型产品。

　　附录：

　　一、本规范涉及的计算方法

　　（一）线性回归

　　将每份样品的X方法的第一个结果和Y方法的第一个对应，X方法的第二个结果和Y方法的第二个对应。对这些数据进行回归统计，计算公式为：

　　回归直线的斜率：

　　截距：

　　相关系数：

　　（二）系统误差与临床可接受准则的比较

　　在给定的医学决定水平Xc（第三版《全国临床实验室操作规程》P62）上的预期偏倚Bc^（系统误差）的计算公式为：

　　SE(Bc^) = a +（b-1）Xc

　　（三）预期偏倚及其可信区间

　　因数据通过了适合范围和均匀离散度检查。

　　预期值：

　　在医学决定水平Xc浓度点的预期值 Y^ = a + b Xc。

　　预期值的标准误: （Sy.x）

在医学决定水平Xc浓度点的95%可信区间（在Xc的真正偏倚）为：

二、计算公式中符号说明：

　　（一）X  比对方法

　　（二）Y  待评方法

　　（三）i  样品号（由1、2、3到N，N=样品总数）

　　（四）j  重复测定的观测值

　　（五）Xij或Yij  指第i次测定中，第j个重复观测值

　　《凝血分析仪产品技术审评规范》编制说明

　　一、编写目的

　　本规范旨在指导和规范凝血分析仪产品的技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理/机理、结构、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。

　　由于凝血分析仪产品仍在不断发展，审查员仍需从风险分析的角度认真确认申报产品的预期用途与风险管理是否相当；由于我国医疗器械法规框架仍在构建中，审查员仍需密切关注相关法规、标准及凝血分析仪产品技术的最新进展，关注审评产品实际结构组成、功能、预期用途等方面的个性特征，以保证产品审评符合现行法规安全、有效的要求。

　　二、编写依据

　　本指导原则主要依据《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械注册管理办法》（局令16号）、《医疗器械临床试验规定》（局令5号）、《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》（局令10号）、《医疗器械标准管理办法》（局令31号）、产品注册相关规范性文件及YY/T0658-2008《半自动凝血分析仪》和YY/T0659-2008《全自动凝血分析仪》的相关要求，结合凝血分析仪产品的特点，制定本规范。

　　三、编写格式

　　本规范正文的编写大纲主要遵从国家食品药品监督管理局于2005年9月香山会议确定的编写大纲进行编制。

　　四、部分内容的编写说明

　　（一）产品技术指标执行YY/T0658-2008《半自动凝血分析仪》和YY/T0659-2008《全自动凝血分析仪》。

　　（二）在临床试验的要求中，准确性的评价试验方法参考了美国国家试验室标准委员会（NCCLS）制定的EP9-A2文件；精密度的评价试验方法参考了EP5-A2文件。